錠剤湿式造粒プロセス

錠剤は現在最も広く使用されている剤形の 1 つであり、生産量が最も多く、最も広く使用されています。伝統的な湿式造粒プロセスは、依然として医薬品製造の主流のプロセスです。成熟した生産プロセス、良好な粒子品質、高い生産効率、圧縮成形を備えています。優れた利点とその他の利点により、製薬業界で最も広く使用されています。

錠剤の製造工程は、一般に原料・副原料の加工、計量、造粒、乾燥、混合、打錠、コーティングなどに分かれます。業界では「造粒がリーダー、打錠が核」という格言があります。包装は鳳凰の尾であり、造粒工程が錠剤製造全体において極めて重要な役割を果たしていることがわかりますが、どのようにして柔らかい素材を作り、顆粒を得るのか、今のところ教科書には「意味を押さえた」非常に深い意味しかありません。ボール、タッチと分散」については詳しく説明されていません。この記事は、実際の生産における著者の個人的な経験に基づいて、錠剤湿式造粒プロセスの安定性に影響を与えるいくつかの共通要因を分析し、医薬品生産の品質を確保するための関連管理措置を提案します。

原料の前処理

一般に、湿式混合および造粒製造の前に、原材料および副原料を粉砕し、篩い分けする必要があります。打錠工程でよく起こる混合ムラ、割れ、固着、溶解などの不適格現象は、前処理時の原料の粉砕粒度不足と密接に関係しています。原料が鱗片状や針状の結晶の場合、上記のずれが生じる可能性がより顕著になります。伝統的なプロセスの前処理、粉砕、ふるい分けのためのスクリーンは、一般に 80 メッシュまたは 100 メッシュのスクリーンですが、設備と原料技術の進歩により、従来のプロセスで粉砕されていた原料のほとんどが 80 メッシュのスクリーンを通過するようになりました。 100メッシュのふるいを通して粉砕された微粉末では、上記の現象の確率は大幅に減少します。したがって、100 メッシュのふるいによる原料および副原料の細かさは、80 メッシュのふるいプロセスに徐々に置き換えられています。

計量

各材料の重量の増減は、その後の他のプロセス条件の変化を引き起こし、粒子の品質が不安定になり、錠剤の欠け、過度の砕けやすさ、崩壊の遅さや錠剤の低下などの一連の問題を引き起こす可能性があるためです。溶けてしまうので、授乳のたびに 量を任意に調節することはできません。特別な状況の場合は、プロセス検証に従って計量重量を確認する必要があります。

粒子の調製
現在、高速湿式混合造粒機は造粒生産において最も一般的に使用される装置です。従来の混合造粒機と比較して、この種の造粒機は実は品種処方の問題や高品質の追求のためです。したがって、造粒機は廃止せず、高速湿式混合造粒機を従来の混合機としてのみ使用し、造粒によりより均一な顆粒が得られます。湿式顆粒の品質に影響を与えるプロセス条件には、主に温度、添加量、結合剤の添加方法、造粒機の撹拌・切断速度、撹拌・切断時間など多くの要素が含まれます。

接着剤の温度
接着剤の温度は、スケールアップ生産において制御するのが最も難しい指標パラメータです。毎回接着剤を加える前に温度の一貫性を正確に制御することはほとんど不可能です。したがって、ほとんどの品種は管理指標として温度を使用しませんが、実際の生産では、一部の特殊な品種ではでん粉スラリーの温度がより大きな影響を与えることがわかります。これらの品種では、温度を明確に要求する必要があります。通常の状況では、温度はさらに高くなります。低粘着性が高いほど、錠剤の破砕性は低くなります。澱粉スラリーの温度が高くなるほど、粘着力は低下し、錠剤の溶解度は高くなります。したがって、澱粉スラリーをバインダーとして使用する一部のプロセスでは、バインダーの温度をある程度制御する必要があります。

接着剤の量は

バインダーの量は湿った粒子に最も明白な影響を与えるため、その量も重要な制御パラメーターとして使用されます。一般に、結合剤の量が多いほど粒子密度と硬度は高くなりますが、結合剤の量は原料や副原料のバッチによって異なることがよくあります。品種間の違いにも若干の変化があり、品種に応じて長期の生産過程で蓄積する必要があります。軟質材料の緻密性を妥当な範囲内で調整するには、混合時間を長くする方法よりも、バインダーの量を増やす方法が適しています。

接着剤の濃度

一般に、接着剤の濃度が高くなると粘度も大きくなり、その粘度はその投与量と切り離すことができません。ほとんどのメーカーは、検証後に接着剤濃度を取得する際に濃度を調整することを選択しませんが、接着剤の量を調整することで軟質材料を制御し、通常は接着剤の濃度はプロセス仕様書に固定値として記載され、ウェット パーティクルの品質を調整するためには使用されないため、ここでは繰り返しません。

接着剤の入れ方

高速湿式混合造粒機を使用して造粒します。一般に、バインダーを追加するには 2 つの方法があります。1 つは、機械を停止し、造粒機のカバーを開けて、バインダーを直接注入する方法です。このように、バインダーは分散しにくく、造粒時に局所的な濃度の高さや粒子の緻密性の不均一が生じやすい場合があります。その結果、押し出された錠剤は崩壊または溶解し、大きな違いが生じます。もう 1 つは、バインダー供給ホッパーを使用し、供給バルブを開いて撹拌するノンストップ状態です。この供給方法に工程を加えることで、局所的な偏りを避け、粒子をより均一にすることができます。ただし、バインダーの種類、装置の設計、操作習慣などの要件により、製造における 2 番目のスラリー化法の使用は制限されます。使用。

混合速度と細断速度の選択

造粒中の軟質材料の成形性は、高速混合造粒機の撹拌速度と細断速度の選択に直接関係しており、ペレットの品質に大きな影響を与え、押し出された錠剤の品質に直接影響します。現在、高速湿式混合造粒機の撹拌モーターには 2 つの速度と可変周波数速度制御があります。倍速は低速と高速に分かれます。周波数変換速度制御は手動速度制御を使用しますが、手動速度制御は粒子にある程度の影響を与えます。そのため、周波数変換速度調整を備えた高速混合造粒機では、一般に混合速度と運転時間を設定し、自動運転プログラムを起動して人為差を軽減します。個々の品種では、周波数変換は実際には依然として 2 つの速度として使用されますが、一部の特殊な品種では、同時に実行することで、速度を上げて適度に柔らかい材料を得ることができ、これにより、原因となる長時間の混合を避けることができます。柔らかい素材がきつすぎる。

混合時間と細断時間の選択

軟質材料の品質に影響を与えるプロセスパラメータは、混合と細断の時間です。そのパラメータの設定は、造粒プロセスの成功または失敗を直接決定します。混合速度と破砕速度は周波数変換によって調整できますが、ほとんどのプロセスオプションは固定されています。その差を小さくするために、より適切な軟質材料を得るために、時間を調整して適切な軟質材料を得る選択をします。通常の状況では、混合と細断時間が短いと、粒子の密度、硬度、均一性が低下し、打錠中に亀裂や不適格な均一性が低下します。混合および細断時間が長すぎると、粒子の密度と硬度が増加します。増加すると、錠剤の圧縮中に柔らかい材料が破損する可能性があり、錠剤の崩壊時間が長くなり、溶解速度が不適格になります。

造粒設備と造粒技術
現在、湿式造粒における造粒装置の選択は、多機能造粒機とスイング造粒機に分かれています。多機能造粒機の利点は、効率が高く、操作と使用が簡単であることです。デメリットは手差しによる給餌量と給餌速度の違いです。、粒子の均一性はわずかに悪くなります。スイング式造粒機の利点は、顆粒が比較的均一であり、手による供給量や供給速度の差が比較的小さいことです。欠点は効率が低く、解体には使い捨てスクリーンが使用されることです。取り付けは比較的不便です。粒子サイズが不均一であると、差が限界を超えやすくなります。パーティクルスクリーン全体のメッシュ数と速度を制御して向上させることができます。一般に、湿った粒子が詰まっている場合は、速度を上げる、より大きなスクリーンを選択する、毎回のフィード量を減らすことを検討できます。粒子が緩い場合は、速度を落とし、より小さいスクリーンを選択し、毎回のフィード量を増やすことを検討できます。さらに、スクリーンの選択では、ステンレス鋼スクリーンとナイロンスクリーンから選択できることがよくあります。生産経験と軟質材料の特性に応じて、粘性軟質材料にはステンレス鋼スクリーンを選択し、乾燥した軟質材料にはステンレス鋼スクリーンを選択することをお勧めします。ナイロンスクリーンの方が適しており、スイング式造粒機はスクリーンの設置の厳しさを考慮して調整して適切な粒子を得ることができます。

ドライ

乾燥効果を直観的に具体化したものは粒子の水分です。粒子の水分は粒子の品質を評価する重要な要素です。このパラメータの合理的な制御は、打錠中の錠剤の外観と砕けやすさに直接影響します。通常、打錠時にチッピングが発生する場合は、粒子水分が少ないことが原因であるかどうかを考えることができ、打錠中にスティッキングが発生する場合は、粒子水分が多いことが原因であるかどうかを考慮する必要があります。粒子水分の管理指標は通常、プロセス検証により最初に決定されますが、水分の再現が難しい場合も多く、データを収集して水分管理範囲を定式化する必要があります。伝統的な乾燥方法のほとんどは煮沸乾燥を使用します。影響を与える要因には、蒸気圧力、乾燥温度、乾燥時間、乾燥粒子の重量などのプロセスパラメータが含まれます。粒子の水分は高速水分計によって管理されます。熟練したオペレーターは長期間にわたって作業を行うことができます。実際の生産では、各乾燥材料の含水率が理想的な範囲内に制御されるため、生産効率が効果的に向上し、水分をより適切に制御できます。長年の経験に加えて、コアとなるデータソースと乾燥時間と乾燥材料の温度。

乾燥顆粒の全粒化

湿式造粒と同様に、乾式造粒の品質に影響を与えるプロセスパラメータは、一般に造粒スクリーン全体のメッシュ数と速度です。打錠時の製造をスムーズに行うために、最適な粒度分布を得る必要があります。これが調整の最後の機会です。, さまざまなメッシュと回転速度を選択することで、乾燥粒子に大きな影響を与えます。一般に、粒子がしっかりしている場合は、より小さいスクリーンを選択し、粒子が緩い場合は、より大きなスクリーンを選択します。ただし、通常の状況では、これは成熟したプロセスでは選択できません。より良い粒子を得たい場合は、柔らかい材料を準備するプロセスを研究し、改善する必要があります。

混合

粒子の品質に影響を与える混合プロセスのパラメータは、一般に、混合物の量、ミキサーの速度、および混合時間です。混合量はプロセス検証確認後の固定値となります。ミキサーの速度は、機器の磨耗によるミキサー速度のドリフトの影響を受ける可能性があります。混合の均一性を確保するには、生産前に設備のスポット検査と定期的な設備の確認が必要です。粒子混合の均一性を最大限に確保し、均一な品質の製品を得るには、工程検証により混合時間を求める必要があります。十分な混合時間は、乾燥粒子内での潤滑剤の分散度を保証する効果的な保証です。そうでないと、乾燥粒子の混合中に潤滑剤が静電吸着基を形成し、粒子の品質に影響を及ぼします。

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